中国战略新兴产业融媒体记者 李子吉对很多想减肥的人来说，比起“管住嘴，迈开腿”，“打一针司美格鲁肽”似乎是个更轻松的选择。2023年，司美格鲁肽卖了212亿美元，其中减重适应证的产品Wegovy卖了45.3亿美元，同比增长了407%。而因为司美格鲁肽在国内还没有获批用于减重，也就是说这个惊人的407%，还不包括国内一些通过各种渠道自行购买药物“滥用”于减肥的情况。在“女孩自己注射1mg司美格鲁肽送医抢救”这类新闻频上热搜引发争议的同时，这款“神药”在国内用于减重也终于盼来了一些新进展，比如体重管理适应症临床试验设计指导原则的发布，再比如丽珠、石药等企业相关产品的临床试验获批。诺和诺德财报珠玉在前，国内药企都迫切地想在巨大的减重药物市场需求中分一杯羹。而在国内企业还在“追逐”减重的时候，诺和诺德已经开始就司美格鲁肽展开了其他布局。01指导：如何开展临床试验2024年4月1日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布《司美格鲁肽注射液生物类似药体重管理适应症临床试验设计指导原则（征求意见稿）》（以下简称“意见稿”）。本指导原则自2023年11月启动并形成初稿。2023年12月7日召开了司美格鲁肽注射液生物类似药体重管理适应症临床试验设计扩大的沟通会，邀请企业代表以及临床专家、统计与临床药理专家参会，经过充分讨论基本达成共识。基于扩大沟通会的意见，对初稿进行了修订。通过部门讨论，中心内部征求意见，技术委员会审核，形成了征求意见稿。根据意见稿，司美格鲁肽注射液半衰期较长，且具有免疫原性，建议采用单次给药的随机、平行对照的试验设计。在药学物质基础一致的前提下，若同时申报2型糖尿病适应症和体重管理适应症，可共用一套PK比对研究数据。在“体重管理适应症临床试验设计要点”部分，意见稿分别对健康受试者药代动力学比对试验、临床有效性比对试验的试验设计、研究人群、给药方案/剂量、评价指标及等效性界值等关键内容予以了详细的建议。在研究人群方面，意见稿明确，选择不合并2型糖尿病的肥胖人群。体重指数BMI界值建议参照中国对超重和肥胖的判定标准，选择BMI≥28.0 kg/m2的肥胖受试者，以减少临床试验过程中受试者脱落。给药方案/剂量方面，明确以0.25mg剂量开始司美格鲁肽皮下注射，每周一次。遵循表中的推荐给药方案。对于维持剂量，可以选择1.7mg或2.4mg中的一种剂量作为维持剂量，同一研究中仅可选择一种维持剂量。同时在主要评价指标方面，以治疗44周后试验组和原研参照组之间体重相对基线下降百分比的差值。次要疗效指标建议包括体重相对基线下降百分比≥5%的受试者比例、腰围指标等，不必设置过多的次要疗效指标。意见稿还强调了安全性和免疫原性研究的重要性：在药代和有效性比对试验研究中均应考察不良反应发生的类型、严重性和频率等进行比较，尤其是特定的重点关注的不良反应；应在临床比对试验中检测抗药抗体（ADA）和中和抗体（Nab），通过抗药抗体/中和抗体阳性率、抗体滴度、抗体出现时间等进行评价。建议对所有受试者进行样本检测，采样点应至少包括首次给药前、半程治疗及末次给药后。02竞速：追逐诺和诺德肥胖作为一种慢性代谢性疾病，研究预测2030年中国成人超重/肥胖合并患病人数达到8.1亿人，65%以上人群可能面临肥胖困扰。根据摩根士丹利及弗若斯特沙利文预测，2030年全球减重药物市场规模有望增至540亿美元，2024-2030年CAGR为355%；中国减重药物市场规模有望于2030年达到149亿元。而司美格鲁肽注射液是目前减重领域的最大单品，且仍在快速增长，市场前景广阔。传统减重药物减重效果有限且存在安全性问题，对疗效更好且安全的减重疗法需求尚未得到满足。司美格鲁肽为新一代减重明星产品，半衰期进一步延长至一周左右，仅需每周给药2.4mg；临床疗效看，试验组体重减轻比例与安慰组相差10%以上，减重疗效数据亮眼。2021年4月和今年1月，诺和诺德的两款司美格鲁肽产品——用于2型糖尿病的司美格鲁肽注射液Ozempic和口服司美格鲁肽片剂Rybelsus已经分别在国内获批上市。Wegovy是诺和诺德研发的司美格鲁肽减肥适应证的商品名，2021年获得美国食药监局（FDA）批准作为减肥药上市。当地时间3月7日，诺和诺德在“资本市场日”（CMD）活动上透露，预计Wegovy今年将在中国获批上市，这款产品最开始将以自费患者为主，并且有数量限制。2024年2月，Wegovy已经在日本正式获批，这也是其首个获得批准的亚洲国家，此前Wegovy已经在8个国家获批。2023年，司美格鲁肽表现十分亮眼，实现销售额1458亿丹麦克朗（约212亿美元），同比增长89%；其中，Ozempic、Rybelsus、Wegovy销售额分别约为138.4亿美元、27.1亿美元、45.3亿美元，同比增长60%、66%、407%。若Wegovy今年如期在国内获批上市，与此同时，司美格鲁肽在国内的专利2026年才会到期，那么国内药企的仿制药最早2026年方可上市。这种情况下，国内的一众追逐者无疑会是焦虑的。3月25日，石药集团公告，集团开发的司美格鲁肽注射液已获国家药品监督管理局批准，可在中国开展用于减少热量饮食和增加体力活动的基础上对成人超重或肥胖患者的体重管理适应证的临床试验，也是该产品继成人2型糖尿病患者的血糖控制后，获批临床试验的第二个适应症。根据石药集团公告，该公司开发的司美格鲁肽注射液是2.2类化药。该产品使用的原料完全通过化学合成法制备，采用先进的合成、纯化和表征技术，制备出的原料纯度更高，避免了生物发酵过程引入的宿主蛋白等免疫原性物质，并保证了杂质水平不高于DNA重组技术制备的司美格鲁肽。杂质谱对比研究结果显示，与DNA重组技术制备的司美格鲁肽注射液相比，该产品杂质水平更低，且2℃-8℃长期储存条件下无新杂质产生。临床前研究结果显示，该公司的司美格鲁肽注射液与DNA重组技术制备的司美格鲁肽注射液具有相似的生物活性和减重效果；在食蟹猴体内具有一致的代谢特征和安全性，无全身主动过敏反应且局部耐受性良好。同样在3月25日，众生药业宣布，控股子公司一类创新药GLP-1/GIP双重激动剂RAY1225注射液Ⅰ期临床试验获得顶线分析数据结果，RAY1225注射液显著地降低超重或肥胖受试者体重，试验结果理想，达到预期目的。在安全性与耐受性结果方面，众生药业称，所有受试者均可耐受，安全性良好，部分受试者出现食欲减退和胃肠道反应，多为一过性，严重程度多为1-2级，无严重不良事件发生。在药代动力学结果方面，RAY1225注射液皮下注射给药后于16-72小时达峰，半衰期9-11天。与同靶点药物Tirzepatide Ⅰ期PK结果相比，同剂量下药时曲线下面积（AUC）及半衰期均约为Tirzepatide的2倍。2月5日，丽珠集团发布公告称，公司控股子公司新北江制药的司美格鲁肽注射液，获国家药监局批准按生物类似药的技术要求开展体重管理适应症临床试验。本次获批开展临床试验的适应症为初始身体质量指数值为30kg/m2或以上（肥胖）或27kg/m2或以上（超重）且存在至少一种体重相关合并症（如高血压、血脂异常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征）成年患者的慢性体重管理。此前，丽珠集团该产品用于2型糖尿病适应证的Ⅲ期临床试验已完成入组。虽然国内企业的司美格鲁肽产品在减重领域进展喜人，然而作为追逐者，和诺和诺德相比，还是慢了。司美格鲁肽的畅销，让诺和诺德市值暴涨，但司美格鲁肽如今的地位能保持多久尚未可知，专利期过后的仿制药竞争压力更是像一把悬在头上的剑。因此，诺和诺德也在寻找下一个“司美格鲁肽”，希望可以保持住其在减重领域的领跑地位。在上述的CMD活动上，诺和诺德公开了其实验性减肥药物amycretin的初步临床试验结果。与Wegovy相比，amycretin在12周的试验中显示出更显著的减重效果，平均减重达到13.1%，而Wegovy同期减重效果约为6%。并且，诺和诺德还在开发GLP-1R/GIPR/胰淀素受体三靶点激动剂，预计未来一年内进入临床阶段。03扩展：适应症不止“降糖+减重”除了在降糖和减重方面已经被临床和市场证明，司美格鲁肽正在慢病领域不断拓展，其在心血管风险控制、阿尔兹海默、外周动脉疾病等领域的作用正在被初步验证，市场想象空间巨大。诺和诺德CEO周赋德（Lars Fruergaard Jorgensen）表示公司正在扩大对糖尿病、减重疗法以及心血管疾病的关注。周赋德解释称，先前心血管疾病在诺和诺德的战略中只是“其他严重的慢性疾病”，如今公司已明确它将成为重点领域之一。而这与司美格鲁肽在去年的一项试验中表现出的在心血管方面的优势有关。2023年8月9日，诺和诺德在官网发布公告，在SELECT试验中，司美格鲁肽2.4mg可使成年超重或肥胖症患者主要不良心血管事件风险降低20%。2024年3月，美国FDA批准了诺和诺德的司美格鲁肽产品Wegovy注射液的新适应症，用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心脏病发作和中风的风险。司美格鲁肽应与低热量饮食和增加锻炼活动相结合使用。根据FDA新闻稿，司美格鲁肽为获批用于辅助患有心血管疾病及肥胖或超重的成年人预防重大心血管事件的首款减重药物。FDA新闻稿指出，司美格鲁肽针对这一新适应证的疗效和安全性主要在一项多中心、安慰剂对照的双盲试验中获得证实，该试验随机分配超过1.76万名受试者接受司美格鲁肽或安慰剂治疗。两组受试者还同时接受了标准护理治疗（例如血压和胆固醇管理）和健康生活方式咨询（包括饮食和身体活动）。分析显示，司美格鲁肽显著降低了主要不良心血管事件（包含心血管死亡、心脏病发作和中风）的风险，接受司美格鲁肽的受试者中发生此类事件的比例为6.5%，而安慰剂组中这一比例为8%。2023年10月，诺和诺德宣布提前终止司美格鲁肽治疗患有2型糖尿病的肾脏损伤患者和慢性肾脏病的Ⅲ期临床试验，提前终止该临床试验的决定是基于该临床试验中期分析结果符合某些预先设定的标准。3月5日，诺和诺德披露了司美格鲁肽降糖注射版Ozempic的FLOW Ⅲ期试验重要数据。该试验在全球招募了3500多名患者，只有确诊为2型糖尿病并通过基于血清肌酐的eGFR检测确定存在肾功能损害的患者才能达到入组标准。结果显示，该项试验达到了复合主要终点，可使2型糖尿病和慢性肾病（CKD）患者发生肾病相关风险降低24%。诺和诺德负责开发的执行副总裁Martin Holst Lange在一份声明中表示，约有40%的2型糖尿病患者同时患有慢性肾脏病，这些研究结果表明，司美格鲁肽有望成为2型糖尿病和慢性肾病患者的首个GLP-1治疗药物。基于这些数据，诺和诺德正着眼于扩大司美格鲁肽的标签范围，并计划于2024年向美国和欧盟提交新适应症上市申请。北京医院心血管内科主任汪芳表示，糖代谢异常与心血管疾病存在高度“共病”关系，会进一步增加心血管风险，因此，糖尿病与心血管疾病共同预防与管理这一观点在多个国内权威指南中均被重点强调。从临床需求上来看，开发一款能够同时起到治疗糖尿病、肥胖、心血管危险因素的创新型药物可能是未来药物研发的方向，目前患者依从性不高的问题也会得到解决。司美格鲁肽在中国的专利将于2026年到期，从目前国内外生物制药企业的重点关注和投入来看，GLP-1赛道可能将从“拼创新”转变为“卷成本”，在这一过程中，立足临床空白，进行适应证的拓展是扩大市场占有率的最佳手段，而在这个方面，作为原研厂家的诺和诺德无疑是更快一步。编辑：艾丽设计：艾丽审核：李子吉政审：王军善终审：朱永旗